Teilnehmer Förderperiode 3

Azin Jafari
Klinik: Klinik u. Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Forschungsprojekt: "Die Bedeutung der sterilen Inflammation bei der Entwicklung des Sinusoidalen Obstruktionssyndroms"

Das Kolorektale Karzinom zählt zu den weltweit häufigsten Tumoren, mit steigender Inzidenz. 40-70% der Patienten entwickeln synchrone oder metachrone Lebermetastasen.
Bei der Behandlung der Lebermetastasen spielen multimodale Therapiekonzepte eine zunehmende Rolle. Durch den Einsatz moderner Chemotherapeutika und sog. „Biologicals“ hat sich die mediane Überlebensrate dieser Patienten gesteigert. Allerdings können die verwendeten Substanzen auch zu erheblichen Nebenwirkungen führen.
Bei der Verwendung von Oxaliplatin entwickeln 20-47% der Patienten ein Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS). Beim SOS kommt es zu einer Zerstörung des Leberparenchyms mit nachfolgend erhöhter Morbidität und Mortalität.
Über die Pathogenese des SOS ist bislang noch wenig bekannt. In unseren Vorarbeiten konnten wir Marker einer sterilen Inflammation, wie HMGB1, IL1-ß, IL 6, TNF-alpha, TGF-ß, MCP-1 und TLR-4 während der SOS Entwicklung nachweisen.
Welche Bedeutung dies für die Genese hat, welche Zellen an der Entwicklung beteiligt sind und ob sich hieraus mögliche Therapieansätze ergeben, bleibt offen und soll im Rahmen dieses Projektes näher untersucht werden.

Dr. med. Thorsten Mahn
Klinik: Medizinische Klinik II - Innere Medizin (Kardiologie, Pneumologie)
Forschungsprojekt: "Analyse der Kapazität menschlichen Serums Cholesterinkristalle aufzulösen als Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankung"

Ziel des Forschungsprojektes ist die Entwicklung eines Assays, mit dem die Kapazität menschlichen Serums, Cholesterinkristalle aufzulösen, bestimmt werden kann. Dieser Parameter soll anschließend als eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor und Prognosemarker evaluiert werden.
Hintergrund des Projektes ist die Tatsache, dass die Atherosklerose und ihre Folgen weltweit die häufigste Mortalitäts- und Morbiditätsursache darstellen. Eine zentrale Rolle in ihrer Entstehung nehmen Cholesterinkristalle ein. Sie lagern sich im subendothelialen Raum ab und initiieren eine vaskuläre Entzündungsreaktion via Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms mit konsekutiver Freisetzung hochinflammatorischer Zytokine der IL1-ß Familie.
Die der Studie zugrundeliegende Hypothese ist, dass Faktoren im Serum, die helfen, Cholesterin im gelösten Zustand zu halten und somit die Entstehung von Cholesterinkristallen zu reduzieren, einen wesentlichen Einfluss auf die Entstehung der Atherosklerose haben. Interindividuelle Unterschiede in der Kapazität des Serums Cholesterinkristalle aufzulösen, könnten somit das individuelle Risiko für Entstehung und Progress der Atherosklerose direkt beeinflussen. Perspektivisch könnte dies nicht nur das diagnostische Spektrum erweitern, sondern auch neue Ansätze in Prävention und Therapie eröffnen.

Dr. med. Philipp Pfeifer
Klinik: Medizinische Klinik II - Innere Medizin (Kardiologie, Pneumologie)
Forschungsprojekt: " Inflammasom-induzierte interzelluläre Signaltransduktion durch Mikropartikel"

Das Inflammasom, ein intrazellulärer Proteinkomplex, der in verschiedenen vaskulären und inflammatorischen Zellen expremiert wird, hat sich kürzlich als wichtiger Mediator in der Entwicklung der Atherogenese gezeigt. Das Inflammasom wirkt dabei nicht nur intrazellulär auf biologische Effekte, seine Komponenten können ebenso parakrin mit Hilfe von Microparticles (MPs) in Zielzellen übertragen werden. Dieser Mechanismus ist repräsentativ für Interzelluläre Transportsysteme, die eine Vielzahl biologischer Nachrichten, wie zum Besipeil die Aktivierung der Endothelzellreparatur, vermitteln.
In diesem Projekt werden wir untersuchen, ob die Aktivierung von Inflammasomen die Menge, den Gehalt und Inhalt sowie den funktionalen Effekt von MPs durch inflammsom-aktivierte Zellen beeinflusst. Insbesondere der Einfluss der Inflammasom-Aktivierung auf die Regulation der Verpackung verschiedener intrazellulärer Komponenten (beispielsweise Proteine des Inflammasom-Komplexes oder microRNAs (miRs) in MPs werden untersucht. Zusätzlich wird die Transferkapazität von intravesikulären Inhalten und der funktionelle Einfluss von MPs auf vaskuläre Zielzellen untersucht, indem MPs von inflammasom-aktivierten und nicht-aktivierten Zellen verglichen werden.
Die Untersuchung von MPs, die von Zellen nach der Inflammasom-Aktivierung sekretiert wurden, tragen zu einem besseren Verständnis des Inflammasoms als bedeutender Regulator der vaskulären Integrität bei.

Dr. med. Andreas Traschütz
Klinik: Klinik u. Poliklinik für Neurologie
Forschungsprojekt: "Ursachen und Folgen der mikroglialen NLRP3-Aktivierung im physiologischen Alterungsprozess des Gehirns"

Mit der zunehmenden Alterung unserer Gesellschaft steigt die Prävalenz neurodegenerativer Erkrankungen wie die der Alzheimer-Demenz. Jedoch kommt es auch schon unter physiologischen Bedingungen , d.h. ohne die Ausbildung einer manifesten Demenz, zu einem altersabhängigen Verlust kognitiver Leistungen durch eine biologische Alterung des Gehirns. Das Verständnis der Ursachen und Mechanismen hinter diesem "normalen" Alterungsprozesses ist daher von großer gesundheitlicher und gesellschaftlicher Bedeutung.
Ziel des Else Kröner-Foschungskollegs in Bonn ist die Erforschung angeborener Immunität in ihrer Bedeutung für chronische Organdysfunktionen. Für das "Organ Gehirn" wird zunehmend klar, dass Mikrogliazellen als Teil des angeborenen Immunsystem eine zentrale Rolle für die neuronale Integrität unter physiologischen, und für die neuronale Dysfunktion unter pathologischen Bedingungen spielen. In zwei Studien konnte gezeigt werden, dass ein genetischer knock-out des NLRP3-Inflammasoms in Mikroglia eine Entzündungskaskade verhindert, die sonst synaptische Plastizität und Lernverhalten negativ beeinträchtigt (Heneka, Kummer et al. 2013, Youm, Grant et al. 2013).
Wir untersuchen nun über welche Mechanismen und zu welchem Zeitpunkt es im physiologischen Alterungsprozess zu einer Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms kommt, welche Auswirkungen die Aktivierung auf Stukrtur und Funktion von Synapsen hat sowie ob und zu welchem optimalen Zeitpunkt eine pharmalogolische oder genetische Blockade des NLRP3-Inflammasoms in Mikroglia einen altersabhängigen Verlust kognitiver Leistungen verhindern kann. In einem translationalen Ansatz wird darüber hinaus überprüft ob es in Abhängigkeit von Alter und kognitiver Funktionen Biomarker einer NLRP3-Aktivierung in Liqourproben einer physiologisch alternden Patientenkohorte identifizierbar sind.

Heneka, M. T., M. P. Kummer, A. Stutz, A. Delekate, S. Schwartz, A. Vieira-Saecker, A. Griep, D. Axt, A. Remus, T. C. Tzeng, E. Gelpi, A. Halle, M. Korte, E. Latz and D. T. Golenbock (2013). "NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice." Nature 493(7434): 674-678.
Youm, Y. H., R. W. Grant, L. R. McCabe, D. C. Albarado, K. Y. Nguyen, A. Ravussin, P. Pistell, S. Newman, R. Carter, A. Laque, H. Munzberg, C. J. Rosen, D. K. Ingram, J. M. Salbaum and V. D. Dixit (2013). "Canonical nlrp3 inflammasome links systemic low-grade inflammation to functional decline in aging." Cell Metab 18(4): 519-532.